銅是所有生物體必不可少的輔助因子，但如果濃度超過進化保守的穩(wěn)態(tài)機制維持的閾值，它就會變得有毒。銅穩(wěn)態(tài)的遺傳變異導(dǎo)致危及生命的疾病，并且銅離子載體和銅螯合劑都被建議作為抗癌劑。 然而，銅過載導(dǎo)致細胞死亡的機制一直不清楚。

2022年3月17日，哈佛醫(yī)學(xué)院Todd R. Golub團隊在Science 在線發(fā)表題為“Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins”的研究論文，該研究在人類細胞中表明，依賴于銅的、受調(diào)節(jié)的細胞死亡不同于已知的死亡機制，并且依賴于線粒體呼吸，該研究證明銅毒性的發(fā)生機制不同于所有其他已知的調(diào)節(jié)細胞死亡機制，包括細胞凋亡、鐵死亡、焦亡和壞死性凋亡，故研究人員將這種細胞死亡方式命名為——Cuprotosis（銅死亡） 。

該研究表明，銅死亡是通過銅與三羧酸 (TCA) 循環(huán)的脂酰化成分直接結(jié)合而發(fā)生的。這導(dǎo)致脂?；鞍踪|(zhì)聚集和隨后的鐵硫簇蛋白質(zhì)丟失，從而導(dǎo)致蛋白質(zhì)毒性應(yīng)激并最終導(dǎo)致細胞死亡。這些發(fā)現(xiàn)可以解釋對銅穩(wěn)態(tài)機制的需求。

銅作為必需酶的輔助因子的需求跨越動物王國，從細菌到人體細胞已得到認可。然而，通過跨濃度梯度起作用的主動穩(wěn)態(tài)機制將細胞內(nèi)銅濃度保持在非常低的水平，以防止對細胞有害的游離細胞內(nèi)銅的積累。盡管其他必需金屬（如鐵）的毒性機制已經(jīng)確立，但銅誘導(dǎo)的細胞毒性機制仍不清楚。

銅離子載體是與銅結(jié)合的小分子，可將銅運送到細胞中，因此是研究銅毒性的有用工具。多條證據(jù)表明銅離子載體誘導(dǎo)細胞死亡的機制涉及細胞內(nèi)銅的積累，而不是小分子伴侶本身的影響。銅誘導(dǎo)毒性機制不是很清楚，相互矛盾的報告表明誘導(dǎo)細胞凋亡、不依賴半胱天冬酶的細胞死亡、活性氧 (ROS)誘導(dǎo) 或抑制泛素-蛋白酶體系統(tǒng)。銅結(jié)合分子作為細胞死亡誘導(dǎo)劑的跨界功效表明它們靶向進化上保守的細胞機制，但這種機制尚未闡明。

為了進一步確定銅離子載體的細胞毒性是否依賴于銅本身，該研究分析了強效銅離子載體 elesclomol 的殺傷潛力。細胞培養(yǎng)基中銅的來源是血清，因此，在沒有血清的情況下生長的細胞對elesclomol具有抗性。相比之下，elesclomol的敏感性通過以 1:1 的比例添加銅完全恢復(fù)。銅補充劑同樣使細胞對六種結(jié)構(gòu)不同的銅離子載體治療敏感，但補充其他金屬，包括鐵、鈷、鋅和鎳，未能增強細胞死亡。這些結(jié)果表明銅離子載體誘導(dǎo)的細胞死亡主要依賴于細胞內(nèi)銅的積累。 

該研究在人類細胞中表明，依賴于銅的、受調(diào)節(jié)的細胞死亡不同于已知的死亡機制，并且依賴于線粒體呼吸，該研究證明銅毒性的發(fā)生機制不同于所有其他已知的調(diào)節(jié)細胞死亡機制，包括細胞凋亡、鐵死亡、焦亡和壞死性凋亡，故研究人員將這種細胞死亡方式命名為——Cuprotosis（銅死亡） 。

文章模式圖（圖源自Science ）

該研究表明，銅依賴性死亡是通過銅與三羧酸 (TCA) 循環(huán)的脂?；煞种苯咏Y(jié)合而發(fā)生的。 這導(dǎo)致脂酰化蛋白質(zhì)聚集和隨后的鐵硫簇蛋白質(zhì)丟失，從而導(dǎo)致蛋白質(zhì)毒性應(yīng)激并最終導(dǎo)致細胞死亡。 這些發(fā)現(xiàn)可以解釋對銅穩(wěn)態(tài)機制的需求。

參考消息： https://www.science.org/doi/10.1126/science.abf0529